Durant les trois années de régence d'Henri III, peu de choses se passent dans la politique française. La colonie de Madeire prospère jusqu'à devenir auto-suffisante, exportant même des fournitures navales. L'avance technologique française se confirme dans le temps, et les récentes découvertes dans les fortifications permettent de rendre les provinces plus difficiles à prendre.
Le 31 octobre 1499, Henri III accède au trône. Dès le lendemain, il déclare la guerre à Liège pour la conquête de Namur, ce qui entrainera le Portugal à affronter la France. La paix sera signée trois ans plus tard, le 15 août 1502. Sur le continent, la guerre n'aura eue aucune vraie incidence pour le Portugal, à part la libération de la Galice et l'annulation de certains traités avec des nations étrangères, mais sur le reste du monde, le coup est rude : les colonies implantées en Afrique et dans le nouveau continent américain doivent être relâchées, les terres restituées aux peuplades qui y vivaient. L'influence portugaise en prend un sérieux coup.
Le règne d'Henri III sera notamment marqué par la lancée du pays dans l'idée qu'il faut coloniser les terres vierges d'Amérique, et ne pas laisser les autres s'approprier les grandes richesses du nouveau monde. Ainsi, des explorateurs et des conquistadors sont recrutés. La
Terra incognita
est repoussée dans les mers de l'ouest, avec la découverte puis la colonisation des îles des Açores, des îles Canaries, des Bermudes.
Le territoire et l'influence de la France s'étendent également sous son sa coupe. La Provence est vassalisée en mars 1502, Parme en 1509 ; la Bretagne est intégrée en juin 1506, la Provence en 1517 ; Sundgau est annexée après une énième guerre éclair contre l'Autriche ; de même que Bizcaye, en Espagne, quelques jours après sa proclamation d'indépendance.
Le début du XVIe siècle est également celle du début des troubles religieux en Europe. C'est l'apogée de la crise de l'Église, dont les membres sont corrompus et avides. Les critiques sont montées à un point où Clément de Chevigny, exprimant depuis longtemps ses inquiétudes sur l'avenir de la religion du Christ, proclame son mécontentement jusqu'à convertir la population d'Oldenbourg à ce qui deviendra la Réforme protestante. Oldenbourg devient ainsi la première nation protestante de l'histoire en 1505.
En jaune, les provinces catholiques, en bleu les protestantes, en vert les musulanes, et en orange les orthodoxes. Dans les provinces hachurées, la couleur de fond représente la religion de la province, et les traits la religion officielle du pays qui la contrôle.
À force d'incorporer les vassaux dans le territoire national, les relations avec les autres vassaux s'en ressentent fortement, du fait de la peur des ducs et comtes de perdre leur pouvoir. Les États papaux notamment furent négligés et, malgré le lien de vassalité qui les unissait, le pape Clément VII lança en 1506 la très fameuse excommunication de Henri III. Cette action, très forte, aura la conséquence énorme que l'on sait sur l'avenir de l'Europe. L'Empereur de France n'oubliera jamais ce qu'il a vécu alors comme une grande trahison, et ce alors même que l'excommunication sera levée quatre ans plus tard lorsque Milan, alors vassale de France, accèdera à la papauté.
Néanmoins, Henri III furieux proclama le statut des appels en décembre 1506. Selon cette réforme d'importance, le Roi et lui seul est l'autorité légale en matière de religion dans son propre pays. Le Pape est ainsi destitué et son ingérence dans la royauté française abolie, ce qui coupe définitivement la France à l'accès au pouvoir papal. La mesure est plutôt bien accueillie par la population, qui considère également l'Église comme corrompue et devient de plus en plus séduite par les idées de la réforme protestante.
Celle-ci s'étend dans les territoires français de plus en plus. Anticipant un malaise dans la société, Henri III promulgue l'Édit de Nantes le 4 novembre 1510, affront supplémentaire pour l'Église. Les hérétiques protestants seront ainsi mieux traités qu'ils ne l'étaient jusqu'alors, malgré les récriminations et la colère de la population catholique.
Le traité viendra à point. La réforme protestante et son essor aura également donné naissance à ce qu'on appelle la Réforme, sorte d'intermédiaire entre le Protestantisme et le Catholicisme. Cette Réforme débute en Lituanie, sous l'impulsion de son roi Giedrius Ier qui devient officiellement le premier roi réformé, le 30 avril 1513.
La Réforme se répandra comme aussi vite que le Protestantisme et atteindra la France à peine quelques mois plus tard, en octobre 1513.
La France catholique à la fin de 1513. En jaune, les provinces catholiques, en bleu clair les partisanes de la simple Réforme, et en bleu foncé celles pour le Protestantisme.
Évidemment, la papauté ne souhaite pas en rester là et lance, après le Conseil de Reykjavík en 1517, la Contre-Réforme, destinée à reprendre du terrain sur les populations hérétiques qui se détournent de la foi catholique.
Toutes ces querelles de religion ont fini par profondément diviser l'Europe, mais particulièrement la France. La population se bat contre elle-même pour affirmer sa foi avec le plus de conviction possible, des gens meurent, se rebellent, s'entretuent au nom de la religion, et malgré les efforts de méditation de Henri III entre les différentes factions, les affrontements deviennent de plus en plus réguliers, la France est alors plongée dans un désordre religieux.
Henri III décide alors d'en finir avec les rivalités et lance une campagne d'éradication des hérétiques dès 1518. Mais l'effet escompté n'est pas au rendez-vous, et il doit faire des concessions. Le trésor diminue, les révoltes augmentent encore plus, bref c'est le chaos.
Les Catholiques sont encore nombreux sur le sol français, mais ils ont cédé beaucoup de terrain aux adeptes de la Réforme. Mû par sa haine de la papauté, et 13 ans après son excommunication (et levée depuis 9 ans), Henri III fait l'ultime affront à l'Église et change la religion d'État pour la Réforme par sa décision du 14 avril 1519. Le plus puissant pays d'Europe n'est plus, désormais, catholique. Le Catholicisme est banni du territoire, les ornements et les richesses des églises sont confisquées et rejoignent le trésor français, dont les finances font un bon spectaculaire.
Le choix de la Réforme isole diplomatiquement la France de tous les autres pays non-réformés, c'est-à-dire pratiquement tous les pays européens. Mais dans le même temps, un flux migratoire massif se dirige vers la France, terre d'asile pour les hérétiques anti-catholiques. De fait, la population catholique est bientôt noyée par le flot des nouveaux arrivant et finissent par devenir minoritaires dans de nombreuses provinces.
Si l'on considère d'un point de vue historique, l'ultime ironie est sans doute l'Édit de Nantes. Honni par les catholiques lors de son décret car trop tolérant selon eux envers les hérétiques, il profitera désormais à leurs anciens détracteurs, puisque les hérétiques sont à présent... les catholiques. Qui finissent par céder du terrain.
Le bouleversement de la France est énorme en peu de temps. Ses guerres de religion, son expansion de plus en plus rapide dans les colonies du Nouveau-Monde, les concessions de plus en plus grandes en faveur de la liberté du peuple, les multiples révoltes, l'influence grandissantes des territoires italiens d'où se propagent les nouvelles idées, font que la France est traversée par de multiples courants sociétaux, et les intrigues se multiplient. La conspiration de Février, en 1526, est la plus connue de tous, puisque les Nobles des plus grandes familles françaises conspirent contre l'Empereur. Le 28 février 1526, alors que Henri III vient de partir de Paris pour se rendre à son château sur la Loire, il meurt assassiné de la main de son plus proche conseiller, Raoul de Vibien. Le jour même, les conspirateurs proclament la République patricienne, sur le modèle de nombreuses républiques italiennes. Il s'agit d'un pouvoir centré sur les Nobles, prenant leurs décisions ensemble mais par sécurité élisant un Prince pour huit ans, qui tranchera les avis. Dans les faits, la République patricienne n'ira pas aussi loin, puisque trois ans plus tard elle s'effondrera.
C'est la fin de la Monarchie en France. La famille des Neufville ne règnera plus, et le 2 mars 1526, c'est Raoul de Vibien qui est élu à la fonction suprême.